Bs Barry Marshall và hành trình khám phá H Pylori

Hôm trước, tôi có may mắn nghe bài giảng rất vui và ‘insights’ của Bs Barry Marshall (nay là giáo sư thuộc ĐH Western Australia) trong Hội nghị thường niên của Viện hàn lâm y học Úc (11/10/2019). Ông nói về hành trình cá nhân dẫn đến khám phá H pylori là tác nhân của loét dạ dày, và những suy nghĩ về tương lai. Tôi nghĩ câu chuyện của ông có thể đem lại cảm hứng cho nhiều người, nên nhân ngày cuối tuần tôi viết lại những nét chính của bài giảng hôm đó.

Bs Barry Marshall trong Hội nghị khoa học thường niên của Viện hàn lâm y học Úc tại Perth 11/10/2019.

Xuất thân thành phần lao động

Barry Marhsall sanh ra trong một gia đình lao động, hiểu theo nghĩa không có ai theo nghiệp khoa bảng hay chánh trị. Thân phụ là thợ hàn, còn thân mẫu là y tá. Lúc nhỏ gia đình ông sống ở vùng Kalgoorlie, gần mỏ vàng, nơi mà thợ mỏ có rất nhiều tiền nhưng họ chẳng biết làm gì ngoài việc uống bia. Do đó, gia đình quyết định rời Kalgoorlie đến ở một nơi tốt hơn là thị trấn Kaniva, lúc đó là một nơi kinh tế phát triển rất nhanh. Ông theo học tiểu học và trung học ở thị trấn nhỏ bé, cách Perth 400 dặm.

Ông cho biết thời học trung học, ông là học sinh bình thường. Ít khi nào được điểm A, toàn là điểm B và C. Nhưng ông dí dỏm nói chẳng hiểu sao khi đi thi vào trường y thì ông có điểm tốt, và thế là theo đuổi nghề thầy thuốc. Ông thật ra chỉ có ý định làm bác sĩ gia đình thôi, chứ không nghĩ gì xa xôi. Ở trường y, ông có cảm tưởng mình có thể biết hết và điều trị được các bệnh. Nhưng khi tiếp xúc thực tế với bệnh nhân ông mới nhận ra là kiến thức mình chẳng là bao, và chừng phân nửa trường hợp là không có chẩn đoán.

Tiếp xúc với Robin Warren và H pylori

Năm 1981, Barry mới là bác sĩ theo học năm thứ 3 trong chương trình đào tạo bác sĩ chuyên khoa (nội khoa) của Trường Y thuộc ĐH Western Australia, và như mọi sinh viên khác, ông phải làm một nghiên cứu. Người hướng dẫn ông lúc đó là Bs Robin Warren, một chuyên gia về bệnh lí (pathologist). Robin nói rằng qua sinh thiết ông từng thấy một vài vi trùng – bacteria trong bao tử của bệnh nhân ung thư bao tử, và mấy con vi trùng này có vẻ rất giống nhau. Robin có chừng 20 bệnh nhân như thế, và đề nghị chàng bác sĩ trẻ Barry thử nghiên cứu “xem chuyện gì xảy ra”.

Barry nhìn qua danh sách thì thấy một bệnh nhân nữ, khoảng 40 tuổi mà ông từng điều trị trước đây. Bà bệnh nhân có những triệu chứng như cảm thấy nôn ói và đau bao tử kinh niên. Barry bèn cho bà đi làm xét nghiệm thông thường, nhưng chẳng phát hiện gì bất thường cả. Thế rồi bà được giới thiệu đến một chuyên gia về tâm thần, và bác sĩ này cho bà dùng thuốc chống trầm cảm. Do đó, khi Barry gặp lại bà bệnh nhân là thấy ngay một ca thú vị.

Theo thời gian, Barry lại gặp một bệnh nhân nam chừng 80 tuổi, người gốc Nga, cũng có triệu chứng đau dữ dội. Bác sĩ chẩn đoán ông bị angina (đau thắt ngực). Barry cho ông dùng tetracycline và cho xuất viện. Nhưng 2 tuần sau, bệnh nhân này lại tái nhập viện vì lí do khác, nhưng khi Barry kiểm tra lại thì ông không còn bị đau nữa, không bị nhiễm trùng gì cả.

Bắt đầu từ 2 ca bệnh đó, Barry bắt đầu lên danh sách các bệnh nhân có cùng triệu chứng. Ý tưởng là sẽ thực hiện một nghiên cứu lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên (RCT) trên khoảng 100 bệnh nhân để tìm xem có phải các bệnh nhân này nhiễm vi trùng đường ruột. Đó là tháng 4 năm 1982.

Bs Barry Marshall nói bài plenary về hành trình dẫn đến khám phá H pylori vào ngày 11/10/2019 tại Hội nghị thường niên của Viện hàn lâm y học Úc.

Nhưng trong các bệnh nhân đầu ông chẳng phát hiện gì đặc biệt, phải đến bệnh nhân thứ 34 rồi bệnh nhân 35, ông mới thấy … thú vị. Ông nhận được cú điện thoại của phòng xét nghiệm xuống xem vì họ nghi là thấy Helicobacter trong dĩa đang dần dần tăng trưởng. Sau đó, Barry đề nghị phòng xét nghiệm cứ để các sinh phẩm này lâu hơn 2 ngày để theo dõi. Kết quả là trong số 13 bệnh nhân với loét tá tràng, và tất cả 13 người đều bị nhiễm con vi trùng Helicobacter đó. Ông quan sát rằng bất cứ khi nào ông thấy bệnh nhân không bị viêm dạ dày thì họ cũng không bị nhiễm vi trùng Helicobacter. Do đó, suy luận ban đầu là Helicobacter phải là nhân tố chính của viêm dạ dày!

Để chắc ăn, ông nhờ một đồng nghiệp lấy vài con H pylori rồi hoà với nước soup thịt bò, sau đó ông uống soup. Ba ngày sau ông thấy ói mửa, hơi thở hôi thối, nhưng ông vẫn chờ thêm vài ngày để lấy mẫu trước khi tự điều trị. Và, kết quả xét nghiệm xác định giả thuyết ban đầu đặt ra.

Thoạt đầu ông gọi nó là Campylobacter pyloridis (C. pylori), nhưng sau này thì đổi thành Helicobacter pylori.

Giới chuyên ngành nghi ngờ

Hứng thú với quan sát đó, ông tổng hợp các ca lâm sàng và trình bày trong hội nghị thường niên của Royal Australasian College of Physicians tại Perth. Nhưng các bác sĩ trong hội nghị chẳng ai tin Helicobacter là nguyên nhân của loét dạ dày. Các chuyên gia về bệnh tiêu hóa chỉ cười trước báo cáo của ông. Vào thập niên 1980s, lí thuyết phổ biến về nguyên nhân của loét dạ dày là liên quan đến tâm thần. Giới chuyên ngành tiêu hóa cho rằng bệnh nhân do bị căng thẳng nên mắc bệnh, và họ dùng thuốc chống trầm cảm hoặc antacid cho bệnh nhân. Vả lại, lúc đó ông và Robin Warren chỉ là 2 “bác sĩ quèn”, nên chẳng ai chú ý. Nói ra câu này ông làm cho khán phòng cười lớn.

Tuy nhiên, ông và Robin thì nghĩ rằng mình đang đứng trước một ngưỡng cửa khoa học với một khám phá rất quan trọng. Năm 1983, họ soạn một bài báo và gởi cho Australian Gastroenterological Society để báo cáo, nhưng họ lịch sự từ chối. Họ thậm chí còn không cho báo cáo oral, nhưng cho báo cáo bằng hình thức bích báo (poster). Thế là hai người quyết định viết thành một bài báo khoa học nghiêm chỉnh. Bài báo bị từ chối liên tục, hết tập san này đến tập san nọ đều lịch sự gởi trả lại cho tác giả!

Bài báo đầu tiên bị từ chối, vì chẳng ai tin H pylori là tác nhân gây loét bao tử.

Không nản chí, họ soạn một “lá thư” gởi cho tập san Lancet. Lá thư mô tả lịch sử 100 năm của Helicobacter và những phát hiện của họ, nhưng ban biên tập đọc xong thì chắc chỉ cười, vì đâu có ai viết lá thư dài dòng và kể lể như vậy. Dạo đó, cả Barry và Robin đều chưa bao giờ viết bài báo khoa học, và cũng chưa bao giờ học về phương pháp nghiên cứu khoa học. Lá thư đó bị tập san gởi lại cho tác giả. Nhưng chẳng hiểu sao khi có người nghe Barry báo cáo trong một hội nghị ở Anh và nói lại với Lancet, ban biên tập lại cho cơ hội Barry và Robin sửa lại lá thư và công bố trên Lancet (2) – đó là năm 1983. Năm 1984, họ tiếp tục công bố bài báo khác hoàn chỉnh hơn trên Lancet (3). Lá thơ và bài báo, mỗi bài đều có nhiều trích dẫn (trên 4000). Sau này, ban biên tập Lancet cho biết họ rất vất vả để tìm chuyên gia bình duyệt, vì các chuyên gia không tin ‘câu chuyện’ của Barry và Robin.

Barry nhận việc ở bệnh viện Fremantle. Ông quyết định làm sinh thiết tất cả bệnh nhân nào được chẩn đoán là loét dạ dày. Ông viết thư xin tiền các công ti dược để làm nghiên cứu, nhưng họ đều lịch sự từ chối vì … không có tiền. Nhưng may mắn đến với Barry khi một công ti nhỏ bán thuốc tên là Denel (có chứa bismuth), công ti này đã cho bác sĩ trong vùng dùng Denal để điều trị bệnh nhân loét dạ dày. Trong 100 bệnh nhân được điều trị, 30 hoàn toàn không còn bị loét dạy dày nhưng acid thì vẫn còn. Công ti gởi cho Barry xem các hình trước và sau điều trị; Barry chú ý thấy các hình trước khi điều trị thấy Helicobacter trong đó, nhưng sau điều trị thì chúng biến mất. Thế là Barry dùng thuốc của công ti và ông cho biết hiệu quả … thần kì, vì tất cả vi trùng đều bị tiêu diệt rất nhanh.

Hai người hào hứng viết môt cáo cáo để trình bày trong hội nghị vi sinh ở Brussels. Các chuyên gia về vi sinh trong hội nghị rất thích báo cáo của Barry và Robin. Nhưng các chuyên gia về tiêu hóa thì nghi ngờ. Khi ông đi Mĩ trình bày báo cáo trong hội nghị của giới chuyên ngành tiêu hóa, người ta cũng không tin dù họ lịch sự nghe ông nói. Ông nói thậm chí còn nghe đồng nghiệp Mĩ nói sau lưng kiểu “Oh, Bác sĩ Marshall … Giả thuyết ông ấy chưa được chứng thực.” Barry cho biết bất cứ lúc nào ông trình bày báo cáo của mình trong các hội nghị gastro, các chuyên gia đều không tin; có người còn nghĩ hai bác sĩ Úc này chắc … điên!

Nhưng ông thì nghĩ số phận của hàng trăm ngàn, có thể hàng triệu bệnh nhân, bị nguy hiểm vì quan điểm bảo thủ của giới chuyên ngành tiêu hóa. Ông nghĩ không nên chờ đến một nghiên cứu hoàn hảo để giúp bệnh nhân. Phải mãi đến thấp niên 1990s thì giới chuyên ngành tiêu hóa mới có thiện cảm với ý tưởng và “đổi màu” suy nghĩ.

Năm 2005, Hàn lâm viện Thụy Điển trao giải thưởng Nobel Y sinh học cho Barry Marshall và Robin Warren vì khám phá H pylori. Giới chuyên ngành không còn xem hai người là bác sĩ ‘quèn’ nữa. Sau giải thưởng Nobel, hai người được trịnh trọng mời nói chuyện trong các hội nghị quốc tế, nhưng chỉ có Barry hay đi, còn Robin thì nghỉ hưu trong một trang trại ở Tây Úc và ông chỉ tập trung làm nghề nông.

Tương lai

Barry sáng chế ra phương pháp xét nghiệm để phát hiện Helicobacter. Phương pháp này được bán cho công ti Kimberly-Clark và họ bán khắp thế giới. Tuy nhiên, cho đến nay vẫn chưa sản xuất được vaccine để chống loét dạ dày với Helicobacter.

Trong bài giảng, Bs Barry Marshall nói rằng ông suy nghĩ lại vai trò của H Pylori. Nó là con vi trùng, nhưng cũng là “người bạn” của con người ả 50 ngàn năm hay lâu hơn. Khoảng 50% chúng ta trong cộng đồng mang chúng trong dạ dày. Tuy nhiên, nghiên cứu mấy năm gần đây cho thấy H pylori trong người ở các nước giàu giảm nhiều và thấp hơn so với các nước nghèo như Việt Nam. Ở Mĩ, chỉ có chừng 25% người lớn còn nhiễm H pylori, nhưng ở Hà Nội thì lên đến >70% (3).

Nhưng H pylori không phải đều là “kẻ xấu”. Chúng hiện diện trong chúng ta cũng có lí do. Một lí do là chúng là một bộ phận, một người bạn, của hệ miễn dịch. Nếu không có H pylori, hệ miễn dịch của chúng ta sẽ phản ứng thái quá khi tiếp xúc với các tác nhân như phấn hoa, đậu phộng, v.v. Do đó, trong tương lai, ông (năm nay đã gần 70 tuổi) sẽ tập trung nghiên cứu các thể loại của nó và xem nhóm nào là có lợi và nhóm nào là có hại để sống chung với chúng tốt hơn. Có lẽ chúng ta nên “ở dơ” một chút.

Tôi có hỏi Bs Barry Marshall là truyền thống dùng đũa trong các bữa ăn "commune" ở các gia đình Việt Nam có tăng nguy cơ nhiễm H pylori không. Ông nói rằng đã có vài nghiên cứu về câu hỏi đó, và kết quả cho thấy dùng đũa trong các bữa ăn ở người Hoa (tức cũng như ở người Viêt) không tăng nguy cơ lây nhiễm H pylori. Ông còn nói thêm rằng ông không tin rằng dùng đũa theo cách chúng ta dùng hàng ngày là một 'risk factor' cho lây nhiễm H pylori.

Bài học

Nghe qua bài giảng 40 phút của Bs Barry Marshall, tôi nghĩ rất nhiều đến nghiên cứu khoa học, công bố khoa học, và rút ra vài bài học. Những bài học này nếu viết ra thì chắc cả một cuốn sách hay ít ra là một bài báo dài. Nhưng thời gian không cho phép nghĩ nhiều hơn, nên chỉ xin rút ra vài điểm mang tính ‘powerpoint’ như sau:

1. Khám phá quan trọng đều xuất phát từ những quan sát thực tế. Chúng ta khám phá những qui luật bình thường từ những trường hợp bất bình thường, và quan điểm này rất đúng với trường hợp của Barry Marshall và Robin Warren.

2. Quan sát là một chuyện, nhưng phải theo đuổi quan sát bằng nghiên cứu. Bs Marshall cho biết sau này khi sang Tàu, ông phát hiện rằng năm 1978 (tức trước Marshall) hai bác sĩ Thượng Hải cũng từng khám phá vi trùng trong bệnh nhân loét bao tử và họ báo cáo trên một tập san tiếng Hoa. Nhưng hai bác sĩ này không theo đuổi quan sát đó. Ngược lại, Marshall và Warren thì theo đuổi bằng nhiều thí nghiệm và nghiên cứu để đi đến một giả thuyết khá hoàn chỉnh.

3. Kiên trì theo đuổi giả thuyết. Nếu giả thuyết hay ý tưởng có cơ sở khoa học, cho dù đồng nghiệp nghi ngờ và bác bỏ, họ vẫn theo đuổi đến cùng. Theo đuổi bằng những nghiên cứu mới và cách chứng minh mới, chớ không phải chỉ nói suông.

4. Không cần công bố bài xịn trên tập san xịn. Trong trường hợp của Barry Marshall, khám phá của họ bắt đầu bằng một “lá thư” (letter to the editor) chớ không phải là bài báo (paper) nghiêm chỉnh, nhưng qua quan sát và mô tả cẩn thận, họ dần dần thuyết phục giới khoa học. Xin nói thêm là trước đây, Bs Tôn Thất Tùng cũng chỉ qua một lá thư trên Lancet (1963) cũng đủ để được ghi nhận. Nhưng ngày nay, người ta có xu hướng chạy theo những công trình lớn và tập san xịn, dẫn đến nhiều hệ lụy mà khôi nguyên Nobel năm nay là W. Kaelin mô tả một cách ví von là xây dựng lâu dài bằng rơm.

5. Bạn không cần phải học tiến sĩ để làm nghiên cứu khoa học. Có cái bằng đó thì rất tốt cho nghiên cứu, nhưng trong lâm sàng nhiều khi quan sát cẩn thận vẫn có thể dẫn đến khám phá có ích bệnh nhân. Ngày nay, ở vài nơi, kể cả Úc và VN, bác sĩ chạy theo cái bằng tiến sĩ là không cần thiết. Hai bác sĩ Marshall và Warren là một minh chứng: họ có những đóng góp lớn mà chẳng có cái bằng sĩ đó.

Chuyện bên lề

Xin ghi thêm như là một note cá nhân rằng Bs Marshall là người rất vui tính. Hôm nói chuyện, ông bị cảm nên không cho ai tới gần; ông còn nói thêm là vì bị nằm giường mấy ngày nên bài giảng này được soạn hơi lộn xộn, không chỉnh chu như ông mong muốn. Ông nói mà cứ nhìn chủ tọa và hỏi “Tôi còn bao nhiêu phút nữa?” Ông sợ nói quá giờ. (Ông nói người già hay kể chuyện lan man, làm khán phòng cười ngất). Bài giảng của ông làm cho khán phòng cười ồ bằng những nhận xét hết sức dí dỏm (như “họ xem chúng tôi chỉ là 2 bác sĩ quèn, mà quèn thật”, “họ nghĩ chúng tôi crazy”, "hai ông Úc đó có biết gì đâu", “bài báo đầu tiên bị sửa đến nỗi tôi không nhìn ra nó là đứa con tinh thần của mình” …) Tôi mới tiếp xúc với ông lần đầu và chụp hình chung để làm kỉ niệm, nhưng ông thì nhận ra “Nguyen” và nói “Chắc anh đến từ Việt Nam”, nơi ông hay đi giảng.

Cũng xin kể một chuyện khác hơi buồn trong hội nghị. Giờ giải lao, một giáo sư ở Melbourne gặp tôi tán gẫu, và hỏi “Đến từ Việt Nam hả?” Tôi trả lời rằng đúng vậy, nhưng thêm rằng “Đã thành dân Úc rồi, gần 40 năm rồi”. Ông hỏi tiếp “Hanoi hay Saigon?” Tôi hơi ngạc nhiên, nhưng cũng nói là “Saigon” và hỏi lại là ông xem ra biết nhiều về Việt Nam? Ông cười nói trước đây ông có làm việc với một bác sĩ chuyên khoa gốc Việt rất tài ba ở Melbourne, một hôm có một đoàn từ Việt Nam sang thăm bệnh viện, và ông đề nghị bác sĩ đó cùng ông tiếp họ. Anh bác sĩ hỏi phái đoàn đến từ Hà Nội hay Sài Gòn, và ông trả lời là Hà Nội; anh bác sĩ kia lập tức nói “No.” Ông kinh ngạc không hiểu chuyện gì xảy ra, nhưng sau này qua tìm hiểu thì mới biết anh là dân tị nạn từ miền Nam và gia đình có người chết vì tù cải tạo, nên anh ấy rất ‘dị ứng’ với người miền ngoài. Do đó, ông hỏi tôi là “Hanoi hay Saigon” cho chắc ăn, tôi mỉm cười nói rằng tôi như anh ấy (tức là cũng là refugee từ miền Nam), nhưng tôi có bạn bè và làm việc với bạn bè cả hai miền, và nói chung là không có vấn đề gì cả.

====

(1) Warren JR, Marshall BJ. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis. Lancet 1983, i:1273-1275

(2) Marshall B, Warren JR. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet 1984, i:1311-1315

(3) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC540201/